宝宝的自闭症，或与大龄爸爸有关？

  原标题:宝宝的自闭症，或与大龄爸爸有关？

作者：代丝雨

  现在的年轻人越来越不愿意生孩子了。斯坦福大学的研究者做过调查，在过去的40年里，男性首次生育的年龄推迟了3.5年[1]。

  晚生到底好不好？昆士兰大学科学家在《自然遗传学》上发表的研究说，晚生不好不好，大龄父亲的宝宝，孩子患精神疾病的风险也挺高的[2]；《转化精神病学》上，伦敦大学和西奈山医学院的研究者则说，晚生好啊，爸爸年纪大，宝宝更聪明啊[3]。

  晚生到底好不好小编不知道，但是9月20日出版的《自然》杂志上[4]，一项研究提到，父母、尤其是父亲的年龄越大，子女的新生突变（de novo mutation，DNMs）频率就越高。母亲每年带来0.37个新突变，而父亲达到了1.51个，几乎是母亲的四倍。

  新生突变是指一个家庭成员身上首次出现的突变，一般是父母的生殖细胞突变或者受精卵突变造成的，它可能与智力障碍、自闭症和精神分裂等神经发育疾病和罕见病有关[5]。在2012年5月10刊发的《自然》杂志上，重磅刊登了三篇有关于新生突变的研究，结果都表明了新生突变与新生儿患自闭症风险有关。[6,7,8]

  这项研究的通讯作者Kari Stefansson博士来自冰岛的一家基因公司deCODE，他们以冰岛人的基因为基础，发现了许多疾病的相关基因。在新生突变领域，Kari Stefansson博士和他的团队已经做了多年的研究，2012年他们就在《自然》上发表过文章[9]，提出父亲获得基因突变并将其传给孩子的比率随年龄增长而增加，平均每年增加2个新生突变，但在母亲中却保持不变。

  Kari Stefansson博士

  当时研究的样本量还比较小，只对78名儿童和他们的家人进行了测序，实验结果也并没有发现母亲对突变的影响。这次，研究者对共计14688人进行了基因测序，其中包含1548组家庭，发现了108778个新生突变，平均每个家庭70.3个。随着生育年龄的增加，父母生殖细胞中的新生突变也增加，母亲每年增加0.37个，父亲每年增加1.51个。

随着年龄的增加，父母生殖细胞中的新生突变也增加

  蓝色为父亲、红色为母亲，可见来自父亲的新生突变数量增长更快

  至于为什么父亲带来的新生突变比母亲高这么多，研究者认为，因为精原细胞在不断地有丝分裂，为DNA复制出错提供“机会”，所以新生突变出现的机率更大。相比之下，卵母细胞在女性出生的时候就已经分裂好了，突变概率自然要小一些。

  不过研究者也指出，新生突变并不是平均分布的。虽然整体上是来自父亲的多，但在基因组的某些部分，新的突变绝大部分来自于母亲。因为随着年龄的增长，女性的突变类型中C>G碱基替换的比例逐渐增加，而C>G富集的区域染色体结构很脆弱，断裂后虽然自我修复了，但难免留下遗传“伤疤”。这种现象却不会在男性中出现。

那么新生突变到底带来了什么影响？

  从总体来说，新生突变是个并不罕见的“集体事件”，那么很有可能它们中的一些会在某些疾病中起关键作用。更糟糕的是，新生突变出现在个体发育的早期，会导致一个或多个组织的大量细胞或全部细胞拥有突变的基因型——这是许多散发性单基因遗传病的发病原因，也是复杂疾病发病过程的重要环节。

  举个简单的例子，如果新生突变刚好能对外显子序列产生影响，在身体有些组织中基因正常表达，有些组织则被新生突变干扰，造成机体发育的不均衡，最终表现为增生疾病，比如变形综合症[10]。

  更多的研究揭示了不同的个体里，新生突变起干扰的基因，这或许能解释一些常见的精神发育疾病中新生突变的作用，比如智力障碍（ID）[11]、自闭症谱系障碍[12]和精神分裂症[13]。

  长久以来，人们都知道新生突变会导致基因疾病，在一些重要的神经发育疾病和罕见病中，新生突变提供了一种早期的发病机制。通过全基因组关联分析（GWAS）可能难以检测到这些疾病，但是利用新生突变，我们或许能够抓住一些蛛丝马迹。[5]

  而本次研究新发现的108778个新生突变组成了目前为止最完整的人类新生突变目录。

  Kari Stefansson博士在一次采访里说道，“新突变提供了人类进化的素材”，“但这些突变也被认为与大多数罕见的儿童疾病有关。不管是出于科学研究还是改善疾病诊断，这种新生突变目录都是非常重要的。”

  参考资料：

  [1]http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/08/fathers-of-american-newborns-keep-getting-older.html

  [2] Gratten, J., Wray, N. R., Peyrot, W. J., McGrath, J. J., Visscher, P. M., & Goddard, M. E. (2016). Risk of psychiatric illness from advanced paternal age is not predominantly from de novo mutations. Nature genetics, 48(7), 718-727.

  [3] Janecka, M., Rijsdijk, F., Rai, D., Modabbernia, A., & Reichenberg, A. (2017). Advantageous developmental outcomes of advancing paternal age. Translational psychiatry, 7(6), e1156.

  [4]http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23889.html?foxtrotcallback=true

  [5] Veltman, J. A., & Brunner, H. G. (2012). De novo mutations in human genetic disease. Nature reviews. Genetics, 13(8), 565.

  [6]O’Roak, B. J., Vives, L., Girirajan, S., Karakoc, E., Krumm, N., Coe, B. P., ... & Turner, E. H. (2012). Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature, 485(7397), 246.

  [7]Sanders, S. J., Murtha, M. T., Gupta, A. R., Murdoch, J. D., Raubeson, M. J., Willsey, A. J., ... & Walker, M. F. (2012). De novo mutations revealed by whole exome sequencing are strongly associated with autism. Nature, 485(7397), 237.

  [8]Neale, B. M., Kou, Y., Liu, L., Ma'Ayan, A., Samocha, K. E., Sabo, A., ... & Polak, P. (2012). Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature, 485(7397), 242.

  [9] Kong, A., Frigge, M. L., Masson, G., Besenbacher, S., Sulem, P., Magnusson, G., ... & Wong, W. S. (2012). Rate of de novo mutations and the importance of father/'s age to disease risk. Nature, 488(7412), 471-475.

  [10] Lindhurst, M. J. et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. N. Engl. J. Med. 365, 611–619 (2011).

  [11] Vissers, L. E. L. M. et al. A de novo paradigm for mental retardation. Nature Genet. 42, 1109–1112 (2010)

  [12] O’Roak, B. J. et al. Exome sequencing in sporadic autism spectrum disorders identifies severe de novo mutations. Nature Genet. 43, 585–589 (2011).

  [13] Girard, S. L. et al. Increased exonic de novo mutation rate in individuals with schizophrenia. Nature Genet. 43, 860–863 (2011).